XIV-wieczna Francja wita nas sielankowym klimatem, serwując uroczy spacer po skąpanym słońcem lesie. Ale to tylko złudzenie. W rzeczywistości do drzwi puka angielski wróg, a społeczeństwo trapione jest przez tajemniczą plagę. To zaraza o tysiącach złowieszczych, czerwonych par oczu i milionie ostrych zębów, która jest w stanie złamać każdego. W tych nie do końca przyjemnych okolicznościach poznajemy dwójkę głównych bohaterów – nastoletnią Amicię i jej pięcioletniego brata Hugo, którego na domiar złego trapi tajemnicza choroba. Wywodzące się z rodu o bogatej tradycji dzieci tracą rodziców. By przetrwać w brutalnym świecie, muszą szybko dorosnąć i znaleźć lekarstwo na tajemniczą dolegliwość, którą intensywnie interesuje się francuska inkwizycja.
Na tym etapie przedstawienia fabuły poprzestanę, by nie zdradzić zbyt wielu szczegółów. Historia w A Plague Tale: Innocence jest wciągająca i motywuje do dalszego grania. Miesza się w niej kilka wątków, które inteligentnie uzupełniają opowieść i wypełniają ją głębią. Jakże trafne przedstawiona jest początkowa niechęć nastolatki do swojego dużo młodszego brata, który ze względu na chorobę, większość swojego życia spędził we własnej komnacie. Hugo jest jednak ciekawy świata i daje o tym znać na każdym kroku, niekoniecznie zdając sobie sprawę z czyhającego niebezpieczeństwa. Amicię początkowo to irytuje, jednak negatywne emocje szybko przeradzają się w troskę o młodszego brata. Widzimy, jak pomiędzy dwójką bohaterów buduje się zażyła więź.