W Bus Simulator 21 głównym zadaniem gracza jest kierowanie autobusami miejskimi z poszanowaniem obowiązujących przepisów ruchu drogowego, a także dbając o punktualność rozkładu jazdy. Musimy też pamiętać o pasażerach (wchodzić z nimi w interakcje, sprzedawać bilety) oraz radzić sobie z różnego rodzaju problemami. Produkcja oferuje nowe pojazdy, a także dwie rozległe mapy. Pierwsza jest poprawioną wersją wzorowanego na europejskich metropoliach miasta Seaside Valley (mowa o rozszerzonej wersji znanej z dodatku). Druga – miasto Angel Shores – stanowi nowość i czerpie inspirację z San Francisco.

Rola kierowcy to jednak nie wszystko – dodatkowo gracz zajmuje się także zarządzaniem przedsiębiorstwem. Również w tym względzie dokonano poprawek w mechanice rozgrywki – możemy np. kształtować rozbudowane rozkłady jazdy oraz trasy dla naszej floty autobusów (powinniśmy przy tym uwzględniać liczbę pasażerów). Co ważne, użytkownicy, którzy nie chcą się zajmować tego typu rzeczami i preferują jeżdżenie, mogą zdać się na asystenta AI, który przejmie od nich część obowiązków.